1568年，德雷克和他的表兄约翰·霍金斯带领五艘贩奴船前往墨西哥，由于受到风暴袭击，船只受到严重损坏，起先，西班牙总督同意他们进港修理，但在几天后突然下令攻击，将英国船员全部处死，仅有德雷克和霍金斯逃离虎口，捡了一条命，德雷克不明白为什么西班牙要屠杀无辜的商人，更想不通的是新大陆的财富凭什么只要西班牙才能享受。从此以后他就有了一颗仇恨西班牙的心，他发誓在有生之年一定要向西班牙复仇，就此确定了其一生的轨迹。

1572年，德雷克召集了一批人乘坐小船偷偷横渡大西洋，躲进了巴拿马地峡，像当年的探险家一样，横穿了美洲大陆，第一次见到了浩瀚的太平洋，在南美丛林里他们蹲守了近一个月后，抢劫了运送黄金的骡队，又抢下了几艘西班牙大帆船，成功的返回了英国成为了英雄，这次行动的意义并不仅仅在于获得黄金，更重要的是德雷克证明了西班牙人并不是不可侵犯的，他受到女王的召见，并很快成为了女王的亲信。（女王下令招纳志士专门劫持西班牙商船，德雷克是第一个参加的人）

1577年，他再次从英国出发，乘着旗舰“金鹿”号直奔美洲沿岸，一路打劫西班牙商船，西班牙人做梦也想不到，竟然有人敢在“自家后院胡闹”，当他们派出军舰追击时，德雷克早已逃往南方，但由于西班牙的封锁，他无法通过狭窄的麦哲伦海峡，在一次猛烈的风暴中，“金鹿”号同船队其它伙伴失散了，被向南吹了5°之多，来到了西班牙人也未曾到过的地方，自从麦哲伦海峡被发现以来人们一直认为海峡以南的火地岛就是传说中的南方大陆的一部分，但此时呈现在德雷克面前的是一片汪洋大海，德雷克被这意外的发现惊呆了，他很高兴的向大家宣布“传说中的南方大陆是不存在的，即使存在，也一定是在南方更寒冷的地方，”（直到今天我们还称这片广阔的水域为“德雷克海峡”），但德雷克却一直向西横渡了太平洋。

1579年7月23日，他到达了马里亚纳群岛，8月22日穿过北回归线，9月26日回到了阔别已久的普利茅斯港，再次成为了“民众的英雄”，这次航行是继麦哲伦之后的第二次环球航行，但德雷克却是第一个自始至终指挥环球航行的船长（众所周知，麦哲伦在菲律宾被土人做成三明治吃掉了）。德雷克带回了数以吨计的黄金白银，丰富了女王的腰包，更重要的是德雷克为英国开辟了一条新航路，大大促进了英国航海业的发展，而且他还发现了宽阔的德雷克海峡，自此以后，太平洋再也不是西班牙的海了，做为一个探险家德雷克的业绩到此为止，但作为海战史上著名的海战专家，他的冒险才刚刚开始。1587年，英国女王伊丽莎白处死了亲西班牙的苏格兰女王玛丽，西班牙对英宣战，积怨已久的两国终于拔剑相向，但当时，英国海军还非常弱小，仅有三十四艘战舰，根本无力与西葡联盟作战，危机时刻，德雷克带领着25只海盗船赶到了。沿着西班牙的海岸，德雷克开始“外科手术式的清洗”在加的斯港外他击沉了36艘西班牙补给舰，接着又冲进加的斯港击沉了33艘西班牙船只，5月15日，德雷克舰队突袭里斯本附近的舶锚地，在混乱中千百艘船只相撞沉没，损失无以估量。接着，他又攻占了圣维森特角要塞，扼住了地中海的咽喉，在回国的路上，他又打劫了西班牙国王菲利普二世的私人运宝船，抢到了价值11万镑的财富。由于这一系列的行动，战争至少延后了一年，从而为英国争取到了宝贵的时间。